报告正文
1.1 分子诊断-发展最快的 IVD 细分领域分子诊断是应用分子生物学方法，通过检测受检个体或其携带病毒、病原体的遗传物质的结构或含量的变化而做出诊断的技术。其检测对象主要为核酸和蛋白质，以核酸分子为主，相比于发展成熟的免疫诊断、生化诊断等技术，分子诊断处于快速成长期，是体外诊断（In Vitro Diagnosis, IVD）领域发展最快的细分领域，具有检测时间短、灵敏度更高、特异性更强等优势，被广泛应用于传染性疾病、血液筛查、 遗传性疾病、肿瘤伴随诊断等领域。分子诊断技术的发展经历了四个阶段： （1）第一阶段：20 世纪 80 年代基于核酸分子杂交技术的遗传病诊断； （2）第二阶段：20 世纪 90 年代聚合酶链式反应（PCR）的问世将分子诊断技术 推向更精准、更高效的阶段特别是发展到第二代的荧光定量 PCR（qPCR）和第三代的数字 PCR（dPCR）； （3）第三阶段是基于基因芯片的多指标、高通量基因检测； （4）第四阶段是基于基因测序技术在 NIPT（无创产前诊断）、遗传性肿瘤筛查及肿瘤精准治疗等方面的应用。
国内分子诊断起步较晚，发展速度高于全球。在精准医疗、个性化用药等需求推动下，分子诊断技术在全球得到飞速发展，根据火石创造数据显示，2013-2019 年全球分子诊断市场规模由 57 亿美元增长至 113.6 亿美元，年复合增长率为12.18%，主要市场玩家包括罗氏、雅培、西门子、强生等。国内分子诊断虽然起步较晚，但在消费升级、政策扶持以及资本青睐等多重因素推动下，已经由产业导入期步入成长期。2013-2019 年，我国分子诊断市场规模由 25.4 亿元增长至约132.1 亿元，年复合增长率达到 31.63%，虽然仅占全球市场规模的 16.86%，但是增速约为全球增速的 2.6 倍，主要企业包括达安基因、凯普生物、华大基因、贝瑞基因、艾德生物等。
分子诊断领域主要包括 PCR（qPCR 和 dPCR）、二代测序技术（NGS）、荧光原位杂交（FISH）、基因芯片等， 其中 PCR 是目前应用最成熟、市场份额最大的技术平台，在国内分子诊断中市占率为 40%，在国内获批的分子诊断产品中，基于 PCR 技术的超过 90%。与杂交技术和测序技术相比，PCR 技术主要优势在于高灵敏度、易于推广， 主要局限在于检测位点单一且已知，多重基因联合检测时可涵盖的基因数量受限，目前已经发展到第三代数字 PCR （dPCR），短期内仍将是分子诊断主流技术平台；测序技术发展迅猛，虽然市占率较低但市场增速最快，其中二代测序技术 NGS（高通量测序）是目前测序领域应用最广泛的技术，已经成为许多序列变异分析与科研应用的主要选择，但由于实验操作复杂、成本高等原因，在临床应用中仍处于起步阶段，应用前景广阔。
1.2 PCR：分子诊断主流技术平台，临床诊断“金标准” PCR（聚合酶链式反应）是指利用 DNA 聚合酶（如 Taq DNA 聚合酶）在体外条件下，催化一对引物间的特异 DNA 片段合成的基因体外扩增技术。PCR 是生物体外的特殊 DNA 复制，最大的特点是能将微量的 DNA 大幅扩增。以实 时荧光 PCR 技术为例，通过 PCR 技术进行分子诊断的主要流程包括：1. 核酸的提取和纯化：使用核酸提取试剂从病毒、细菌等中提取出 DNA；2. 核酸在引物约束下特异性的 PCR 扩增：在提取的 DNA 中加入扩增需要的反应液（酶、复制需要的原料、引物 等），在 PCR 仪中完成扩增过程；3. 扩增产物的检测：通过荧光标记法检测 DNA 含量，从而判断病毒 DNA 含量，给出诊断结果。
二代PCR：主流分子诊断平台，伴随诊断和感染性疾病领域为主 qPCR（荧光定量PCR）是目前应用最成熟、临床应用最广泛的技术平台。qPCR 在国内外均为分子诊断临床应用最 广泛的技术平台，尤其是在感染性疾病（病毒性肝炎、性病和其他病菌/病毒类等）和肿瘤伴随诊断领域，目前仍以 qPCR 技术平台为主。据不完全统计，截至 2020 年 5 月 11 日，国家药监局共批准了 806 个 PCR 类产品，其中荧光定量 PCR（qPCR）产品占比高达 85.11%。在伴随诊断领域，NMPA 获批的伴随诊断产品中有 60%都是基于 qPCR技术，而 FDA 批准的 39 个伴随诊断产品基于 qPCR 技术的产品占比也高达 38.46%（15 个）。
国
内 PCR 行业竞争激烈，不同细分领域龙头效应显著。二代 PCR 技术门槛相对较低，国内获批的 PCR 检测产品数量多、竞争激烈，主要企业包括达安基因、艾德生物、凯普生物、之江生物、硕世生物、透景生物、圣湘生物等。从获批的 PCR 检测试剂盒数量维度看，达安基因拥有 38 种基于 qPCR 技术的检测试剂盒取得 NMPA 的批文；从不同细分应用领域维度看，各家产品线重合度较高，尤其是优生优育、性传播疾病、HPV 检测等领域竞争激烈，但艾德生物、凯普生物、亚能生物凭借多年在不同细分领域的先发优势、技术积累以及渠道优势等分别在伴随诊断、HPV 检测、地中海贫血检测领域处于绝对领先地位，其中凯普生物在 HPV 检测领域占据 1/3 市场份额，艾德生物在 PCR 伴随诊断领域具有绝对领先优势。
第三代数字 PCR（dPCR）：应用前景广阔，未来发展趋势 和 qPCR 相比，dPCR 优势包括：灵敏度高（可以达到单个核酸分子）、无需标准曲线或参照基因进行对比来测量核 酸量、适合环境复杂样品的检测、能够有效区分浓度差异微小的样品。dPCR 在国内尚处于起步阶段，目前仅有南京科维思生物的 HER2 基因扩增检测试剂盒（数字 PCR 法）获批，在肿瘤伴随诊断、肿瘤早筛、传染病检测、NIPT、 药物基因组学等领域具有较大临床应用潜力和优势。根据沙利文数据显示，中国 dPCR 行业市场规模从 2013 年的 14.6 亿元增加至 2017 年的 72 亿元，CAGR=29.2%，到 2022 年市场规模预计将达到 266.6 亿元。
国内政策利好+精准医疗需求双轮驱动数字 PCR 快速发展。数字 PCR 领域未来发展潜力巨大，主要驱动因素包括： 人口增长与老龄化：我国人口老龄化趋势导致肿瘤医药市场增长和体外检测需求增长，而数字PCR在肿瘤检测、传染病检测、遗传病等疾病检测上优势明显，医疗市场的扩容将进一步推动数字PCR的增长。 国内政策利好：根据国家科技部办公厅发布的《“十三五”医疗器械科技创新专项规划》，要求重点开发POCT检测、新型基因测序仪、随检全自动核酸检测系统、定量数字PCR等系统；精准医疗与肿瘤治疗需求：精准医疗的基础在于个体化医疗，对致病突变检测和定量分析的精确性要求较高， 亟需新一代PCR技术的应用，而数字PCR在这方面优势明显。
PCR 技术更迭速度快，从传统的普通 PCR 到新兴的数字 PCR，灵敏度不断提升。作为国内应用最为广泛的分子诊 断技术平台，PCR 具有灵敏度高、特异性好、使用方便等优点，广泛应用于感染性疾病病原体检测、肿瘤基因检测、 血筛、遗传病检测等领域，占分子诊断市场规模的比例超过 30%。第二代荧光定量 PCR 是目前 PCR 技术的主流， 第三代数字 PCR 是未来发展方向，应用前景广阔。国内达安基因、艾德生物、凯普生物等是 PCR 技术领域的龙头 企业，在传染病、HPV、伴随诊断等不同细分领域拥有绝对的竞争优势。
1.3 高通量测序（NGS）：引领分子诊断走向高端，应用前景广阔测序技术更迭速度快，二代高通量测序（NGS）为市场商用主流。从 1977 年第一代 DNA 测序技术（Sanger 法）发展至今，测序技术经历了第二代高通量测序（NGS）、第三代单分子测序技术和第四代纳米孔测序技术的发展变 革，各代技术应用领域不尽相同，各有优缺点，目前处于三代技术并存的局面。第一代 Sanger 测序技术具有测序读长较长、准确率高的优点，但由于通量低、成本高等因素没有得到大规模应用；二代测序技术自 2005 年以来快速发展，凭借高通量、低成本、测序时间端等优势，在全球测序市场中仍占据主导地位；第三/四代技术在测序流程、测序时间和读长上进一步优化，在 ctDNA 测序、单细胞测序等也具有明显优势，是未来发展趋势，但目前由于错误率较高、分析软件不够丰富等原因，商用受到一定限制，未来随着技术的改善有望进入成熟应用阶段。
高通量测序技术（NGS）又称为下一代测序技术，是指通过模板DNA 分子的化学修饰，将其锚定在纳米孔或微载体芯片上，利用碱基互补配对原理，在 DNA 聚合酶链反应或 DNA 连接酶反应过程中，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读，一次性可完成几十万至上百万条序列的测定。NGS技术可提供满足评估目标 靶向基因所需的扩展性、速度和分辨率。可以同时对许多样本中的多个基因进行评估，如此便可运行多个独立的分析，从而节省时间并降低成本。另外，与范围更广的方法（如全基因组测序）相比，靶向基因测序生成的数据量更少，更易管理，因而分析起来更加轻松。
多因素驱动 NGS 市场高速发展。随着 NGS 技术进步和测序成本的降低、肿瘤医生和病人对 NGS 检测认知不断完善、测序服务对象和应用细分领域的拓展、企业间合作的增加，NGS 有望迎来快速发展。根据美国Markets and Markets 报告显示，预计全球高通量基因测序市场规模将从 2019 年的 78 亿美元增加至 2025 年的 244 亿美元， CAGR 为 20.9%。
NGS 在 NIPT 领域应用最成熟，肿瘤早筛、个体化用药等前景广阔。与其他分子诊断技术相比，NGS 技术具有通量高、准确度高、可以多重检测、所需样本量少等优点，在医学研究及临床检测中得到广泛应用和推广，主要包括无创产前检测（NIPT）、胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS）、遗传病诊断、肿瘤诊断和个性化治疗、致病基因检测、病原微生物检测等： （1） 无创产前检测（NIPT）：是 NGS 临床应用最为成熟的领域，国内 NIPT 检测价格大多在 800-2400 元之间，深圳、天津等地区已经将 NIPT 纳入医保，未来随着价格不断降低以及对 NIPT 认知度提升，渗透率或稳 步上升。国内目前共 10 个基于 NGS 的 NIPT 检测试剂盒获批上市，其中华大基因和贝瑞基因先发优势 明显，占据 70%的市场份额，形成双寡头竞争格局。国外代表公司包括美国Sequenom、Natera、Verinata 和 Ariosa 以及欧洲的 LifeCodexx。（2） 胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS）：PGD/PGS 是指在辅助生殖过程中，对胚胎进行种植前的活检和 遗传学分析，以选择无遗传学疾病的胚胎植入子宫。相比传统的 FISH 和 PCR 技术，NGS 最大的优点在 于它不仅可以检测胚胎的非整倍体，还能检测单基因遗传疾病，目前该领域仍处于探索阶段，国内仅有苏州贝康的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒（半导体测序法）于 2020 年 2 月获批上市，另外华大基因、中仪康卫、贝瑞基因、安诺优达等也在积极推进其胚胎植入前检测产品的上市。PDG/PGS 在辅助生殖领域的应用价值越来越明显，未来随着测序成本降低和更多产品获批，市场需求有望持续扩大，或成为 继 NIPT 之后 NGS 在生育健康领域新的“蓝海”市场。 （3） 肿瘤领域：伴随诊断、肿瘤早筛和药物研发是 NGS 检测在肿瘤领域应用的三大场景，其中伴随诊断是当前肿 瘤 NGS 检测最主要的应用领域（超过 95%），2018 年燃石医学拿到“国内肿瘤 NGS 检测试剂盒第一证”，此后艾德生物、世和基因和诺禾致源的肿瘤 NGS 检测试剂盒相继获批。根据灼识咨询报告显示，在中国 NGS 癌症治疗方案提供商市场的医院细分市场中，按检测患者人数计，燃石医学 2019 年市场份额达到 79.9%，先发优势明显。在肿瘤早筛领域，目前主流技术液体活检仍存在一定局限性。（4） 感染性疾病病原体检测：在病原微生物检测方面， NGS 检测具有独特的优势，不受限于传统 PCR 技术需要 利用已知物种的 DNA 序列设计 PCR 引物探针，可实现对未知的疾病相关的微生物快速鉴定，目前已经成功应用于 H1N1 病毒基因组的发现和结核杆菌分子分型等。但目前 NGS 在微生物领域应用仍处于方法学的标准品验证阶段，全球尚无该领域的检测试剂盒获批，应用前景值得期待。
1.4 不同技术平台应用场景重叠度较低，多种方法或长期共存 分子诊断技术应用场景多样化，不同技术各有优势。在实际应用中，针对每种特定的应用场景，往往需要综合考虑患者治疗过程、不同癌症的采样方式和病例组织形态、患者身体状况和经济水平等因素来决定使用哪种诊断手段。不同平台各有优势，未来 3-5 年呈现长期共存、相辅相成的局势，以不同突变基因和突变类型为例：（1） HER2 扩增或过表达：对 HER2 基因表达的检测办法可以采用 FISH、IHC、CISH 等，一般来说，实验室首先 采用 IHC 方法进行 HER2 蛋白检测，如果检测结果为 2+，则使用 FISH 技术进行 HER2 基因检测确认；（2） 染色体片段微缺失微重复（CNV）：基因芯片技术对片段微缺失微重复（CNV）具有较好的检验结果，而目前测序较难对 CNV 进行准确的检测；（3） ALK 基因扩增和 ROS1 基因融合：FISH 是目前使用的主流技术。
一些特定基因检测往往需要结合多个诊断手段，提高检测准确率。以 ALK 基因检测为例，根据《中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床实践专家共识》，Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 四种技术均可用于 ALK 基因融合检测， 但没有一种方法可以保证 100%准确率，在检测时需要根据具体情况结合多个技术以避免出现漏检、错检的问题。
NGS 近些年发展迅速、异军突起，广阔的市场应用前景吸引大量企业争相入局，叠加资本市场季度青睐，NGS 迎来 井喷式发展，市场普遍认为 NGS 终将会取代以 PCR 为主导的传统分子诊断技术平台，企业布局 NGS 一定比 PCR 更具有未来。但根据我们的观察和分析，我们认为 PCR 技术和 NGS 技术优势互补，分别满足不同场景的临床检测需求，将在相当长的一段时间内优势互补、共同发展。
1.5 产业链上游仪器端受外资把控，试剂和服务端国产多点开花分子诊断产业链由上游的设备和试剂、中游的基因测序服务、下游的医院等需求终端组成：上游诊断试剂和仪器供应商：国内分子诊断试剂发展较为迅速，基本已经实现国产化；诊断仪器领域，国产仪 器占比较小，其中核酸提取仪、普通 PCR 仪、基因芯片仪、分子杂交仪等技术相对容易攻破的中端仪器领域 基本已经实现国产替代化，而包括数字 PCR 仪和基因测序仪在内的高端仪器主要由外资品牌主导，技术壁垒 极高，国产品牌正处于起步阶段。数字 PCR 仪目前市场上基本被 Bio-Rad、Thermo Fisher、Stilla Technomogies 国际大品牌所占有。基因测序仪领域基本被 Illumina、Thermo Fisher、Rocher 等外资品牌 垄断，目前国内仅有华大基因等个别优秀国产品牌实现了自主研发生产的基因测序仪，大多数企业是通过 OEM （贴牌）和合作研发的形式完善产业链布局。 中游测序服务供应商：国内基因测序服务竞争激烈，企业众多。国内基因测序服务提供商普遍对上游仪器和试 剂供应商依赖严重，绝大部分厂商不具备自主研发基因测序仪和和核心试剂的能力，议价能力弱。华大基因从 基因测序服务为切入口，目前已经发展成全球最大的基因测序机构，同时还拥有自主研发的基因测序仪，是国 内为数不多的布局基因测序上中下游产业链的企业之一。 下游需求市场：分子诊断产业链下游是为患者提供医疗服务的机构，包括医院、第三方医学检验服务机构、科 研机构、药企等。与发达国家相比，我国独立实验室发展较晚，市场规模小，占医学诊断市场比例低，其中检 测项目以普检为主，高端检测比例低。
NGS 测序仪由外资品牌主导，国产品牌逐渐发力。测序设备生产商是整个 NGS 产业价值链的上游部分，技术壁垒 较高，从全球范围看目前被 Illumina、LifeTech、Roche 等少数几家厂商垄断，呈现典型的寡头垄断竞争格局。根 据前瞻产业研究院数据显示，2018 年 Illumina 占据全球二代基因测序仪 84%的市场份额，LifeTech（2013 年被赛 默飞收购）和 Roche 合计占据 15.2%，其他厂商不到 1%。在国内市场，鉴于成本和技术难度等问题，进行测序研 发设备的企业数量较少，近年来，国内以华大智造（和华大基因是兄弟公司，测序仪主要供应商）为首的基因测序仪制造商逐渐兴起，并占据一定的市场份额，但由于发展时间短，国产测序仪在测序读长和测序稳定性方面仍有待提高。
华大基因成国产品牌翘楚，测序仪全球装机量领先。目前获 NMPA 批准上市的测序仪中，国产品牌中一半都是来自华大基因（包括其参股公司华大智造），其他二代测序仪大多数是通过海外产品的 OEM（贴牌）或者基于海外企业 的核心技术进行合作研发，产品价格还是受到国外企业的控制，比如达安基因的 DA Proton、贝瑞和康的 NextSeqCN500、安诺优达的 NextSeq550AR 等产品走的都是贴牌路线。从市占率看，Illumina（全球装机 1.1 万 台）和赛默飞在国内市占率约 67%，华大智造国内市占率约 33%（全球装机 1100 台），其它国产测序仪未量产投放。国内 NGS 发展受制于检测费用过高，国产化替代是关键。目前 NGS 在在肿瘤检测领域的应用受制于费用过高，根 据思略特研究数据，2017 年国内肿瘤 NGS 基因检测平均单次费用为 7500 元，远高于 NIPT 检测的 1000-2000 元 /次，这主要是由于上游测序仪仍由进口品牌垄断，进口品牌拥有较高的话语权和定价权。华大智造虽然有潜力实现在测序仪领域的“突围”，但仍需要经历一段较长的市场培育期，而对于大多数不具有测序仪自主研发实力的本土 企业来说，需要更多来打破进口品牌的寡头垄断。只有当国产品牌在上游仪器端全面实现突破并掌握话语权，NGS 检测成本才能不断降低、可及性才能逐步提升，从而加快在国内医院端的落地。
1.6 小结：PCR 和 NGS 优势互补，仪器端国产替代空间大国内分子诊断行业起步晚但技术起点较高，目前市场规模基数较小，是近几年增速最快的体外诊断领域，在新技术 发展迅猛、应用领域持续拓宽、国产替代进程加速等驱动下，未来 3-5 年有望维持 30-50%的高速增长。根据智研咨询报告显示，预测 2025 年国内分子诊断市场规模将达到 260 亿元，未来前景可期。从不同技术平台看，一方面，PCR 仍将是被市场认可、应用成熟的主流分子断技术平台，液体活检、数字 PCR、NGS 等新兴技术的快速发展将进一步丰富分子诊断的应用领域，作为未来进入临床转暖的储备力量，潜力十足；另一方面，鉴于分子诊断复杂的应用场景、各类患者多样化的临床需求，新技术的出现不是为了完全取代传统技术，而是 更好的补充和完善现有技术平台，比如 PCR 技术经过几十年的发展也没有完全淘汰 FISH 技术，后者仍是检测 HER-2 基因状态的“金标准”；根据应用场景和检测需求的不同，NGS 和 PCR 上各有优势，PCR 适合基因位点已知、对灵敏度要求较高以及组织样本的检测，NGS 在发现未知基因、血液 ctDNA 检测上则更具优势，二者是优势互补、长期共存的关系。从国产替代进程看，目前国内在产业链上游的测序仪开发商仍处于弱势竞争地位，虽然华大基因和贝瑞基因拥有自主研发生产的二代测序仪，但大多数企业还是通过贴牌货合作的方式引用进口 PCR 和基因测序仪，议价能力弱。分子诊断尤其是 NGS 的发展很大程度上将依赖于上游设备的国产替代进程。预计随着政策鼓励以及更多优秀企业向上 游仪器端布局，国产替代进程有望进一步加速。血液筛查等，以及目前处于萌芽期或快速发展期的肿瘤早筛、新型微生物检测、药物基因组学等。我们将在下文重点剖析和对比 NIPT、伴随诊断、肿瘤早筛、传染病检测和消费级基因检测 5 个细分应用场景以及特定场景下不同技术的使用现状和发展趋势。
未完待续